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祝贺王清在《ACS Catal》上发表光氧化还原活性钨和镍接力催化轻质烷烃Csp3-H位点选择性胺化/酰胺化反应的相关研究
2022-10-05
轻质烷烃是自然界中最丰富的资源，开发简便的方法实现烷烃转化为高附加值产品具有重要意义。然而，由非活化的烷烃来直接构建脂肪胺的研究案例却很少。南京大学化学院潘毅团队王毅课题组通过光氧化还原活性钨和镍接力催化，将轻质烷烃与胺/酰胺亲电试剂快速合成C(sp3)-N 键，同时结合连续流光电化学反应器实现了轻质烷烃的直接胺化。
在过去的十年中，将烷烃转化为高价值化学品一直是有机合成研究热点。其中，C-N键的构建是主要任务之一。脂肪族胺广泛存在于天然产物、治疗药物、农用化学品和材料科学中。基于此，一些向烷烃分子中引入氮原子的方法已经被报道。目前，轻质烷烃的胺化主要有两种策略。首先是利用含有不饱和键的胺试剂（如偶氮、硝基等）与烷基自由基反应，通过自由基捕获实现C-N键的构建。另外一种是通过过渡金属催化的C(sp3)-H键胺化反应，主要经历金属亚胺中间体。然而，通过高价镍复合物中间体还原消除实现C(sp3)-N 键的构建还未见报道。近期，南京大学化学院潘毅团队王毅课题组报道了一种简便高效的C-N键的合成方法。光激发下，通过多聚坞酸盐选择性的攫取烷烃的C-H键，产生烷基自由基。随后产生烷基镍(I)物种。镍(I)物种与亲电胺试剂氧化加成得到关键中间体C-Ni(III)-N。通过还原消除得到目标产物。该研究结果发表在 ACS Catal. 2022, DOI: 10.1021/acscatal.2c03456。
（图片来源：ACS Catal.）
首先，作者通过对添加剂，镍催化剂，光催化剂及溶剂得优化后，确定了多聚坞酸盐、无水碘化镍，氯化锂和叔丁醇乙腈混合溶剂的条件下具有较好的反应性。在最优的反应条件下，作者试验了各种非活化的烷烃底物范围。无论是烷烃的胺化还是酰胺化，对于环状烷烃都具有较好的反应性。同时，具有较好的位置选择性和官能团兼容性。对于酰胺化反应，同时适用于活化位点的胺化，例如烯丙基位，苄基位。
（图片来源：ACS Catal.）
随后，作者又试验了亲电胺试剂的底物适用范围。该反应体系同样适用于各种基团取代的亲电胺试剂。具有吸电子和给电子取代基的胺亲电子试剂在反应中是可以兼容的，甲基（23）、卤素（24、28、30） 、芳基（25）、甲氧基（27）、甲磺酸酯（29）和三氟甲基（31）等官能团在C-N 交叉键偶联反应过程中保持完整，杂环底物也以中等产率得到产物（32）。
（图片来源：ACS Catal.）
具有不同取代基的二恶唑酮（吸电子和供电子取代基）在反应中是可以兼容的，杂环（呋喃）取代的亲电试剂也能得到相应的目标产物。为了进一步扩展反应的可行性，天然产物和药物分子链接的分子在标准条件下可以以中等收率得到酰胺化产物。
（图片来源：ACS Catal.）
考虑到原子经济性问题，作者通过对反应副产物的分离，能以91%的回收率得到金刚烷甲酸。值得注意的是金刚烷甲酸是合成亲电胺试剂的起始原料。从表观来看，整个反应原子利用率极高。对于酰胺化反应来说，唯一的副产物是二氧化碳。所以综上来看，这种方法简洁高效，原子利用率较高。为了验证该反应工业放大的可行性，作者采用PER-10连续流光电化学反应器探究了实验室条件下的流动相反应过程。当反应液以0.2 mL/min的流速流动时，反应物的实际停留时间为15 min，能以43%的产率得到目标化合物。当降低反应液流速，以0.1 mL/min的流速时，相应的停留时间为30 min，以71%的产率得到目标产物。亲电胺试剂的转化率为87%。继续降低流速，当以0.05 mL/min的流速时，亲电胺试剂的转化率达到了100%，目标产物的产率为82%，相应的产物生成率为0.25 mmol/h。这为后续的工业放大研究提供了初步的探究。
（图片来源：ACS Catal.）
（图片来源：ACS Catal.）
随后，作者做了一系列机理验证得出以下结论：1. 通过自由基抑制剂证明反应可能经历自由基过程；2. 光的开关实验证明了光照对于反应是必需的；3. 通过KIE实验以及各组分的反应动力学分析，验证了催化剂的再生是限制反应速率的主要因素；4. 在光照下，激发态光催化剂从烷烃中提取氢原子得到还原态光催化剂和烷基自由基R·；5. 被光催化剂还原的Ni(I)物种得到Ni(0)物质，它捕获烷基自由基得到Ni(I)-烷基物种；6. 二恶唑酮与Ni(I)-烷基物种的配位形成Ni配合物，其转化为亲电金属亚胺物种，并释放分子CO2；7. 氮烯插入得到Ni-酰胺复合物 E，它很容易质子化得到产物和Ni(I)并用于下一个循环。
祝贺王清在《ACS Catal》上发表光氧化还原活性钨和镍接力催化轻质烷烃Csp3-H位点选择性胺化/酰胺化反应的相关研究
2022-10-05
轻质烷烃是自然界中最丰富的资源，开发简便的方法实现烷烃转化为高附加值产品具有重要意义。然而，由非活化的烷烃来直接构建脂肪胺的研究案例却很少。南京大学化学院潘毅团队王毅课题组通过光氧化还原活性钨和镍接力催化，将轻质烷烃与胺/酰胺亲电试剂快速合成C(sp3)-N 键，同时结合连续流光电化学反应器实现了轻质烷烃的直接胺化。
在过去的十年中，将烷烃转化为高价值化学品一直是有机合成研究热点。其中，C-N键的构建是主要任务之一。脂肪族胺广泛存在于天然产物、治疗药物、农用化学品和材料科学中。基于此，一些向烷烃分子中引入氮原子的方法已经被报道。目前，轻质烷烃的胺化主要有两种策略。首先是利用含有不饱和键的胺试剂（如偶氮、硝基等）与烷基自由基反应，通过自由基捕获实现C-N键的构建。另外一种是通过过渡金属催化的C(sp3)-H键胺化反应，主要经历金属亚胺中间体。然而，通过高价镍复合物中间体还原消除实现C(sp3)-N 键的构建还未见报道。近期，南京大学化学院潘毅团队王毅课题组报道了一种简便高效的C-N键的合成方法。光激发下，通过多聚坞酸盐选择性的攫取烷烃的C-H键，产生烷基自由基。随后产生烷基镍(I)物种。镍(I)物种与亲电胺试剂氧化加成得到关键中间体C-Ni(III)-N。通过还原消除得到目标产物。该研究结果发表在 ACS Catal. 2022, DOI: 10.1021/acscatal.2c03456。
（图片来源：ACS Catal.）
首先，作者通过对添加剂，镍催化剂，光催化剂及溶剂得优化后，确定了多聚坞酸盐、无水碘化镍，氯化锂和叔丁醇乙腈混合溶剂的条件下具有较好的反应性。在最优的反应条件下，作者试验了各种非活化的烷烃底物范围。无论是烷烃的胺化还是酰胺化，对于环状烷烃都具有较好的反应性。同时，具有较好的位置选择性和官能团兼容性。对于酰胺化反应，同时适用于活化位点的胺化，例如烯丙基位，苄基位。
（图片来源：ACS Catal.）
随后，作者又试验了亲电胺试剂的底物适用范围。该反应体系同样适用于各种基团取代的亲电胺试剂。具有吸电子和给电子取代基的胺亲电子试剂在反应中是可以兼容的，甲基（23）、卤素（24、28、30） 、芳基（25）、甲氧基（27）、甲磺酸酯（29）和三氟甲基（31）等官能团在C-N 交叉键偶联反应过程中保持完整，杂环底物也以中等产率得到产物（32）。
（图片来源：ACS Catal.）
具有不同取代基的二恶唑酮（吸电子和供电子取代基）在反应中是可以兼容的，杂环（呋喃）取代的亲电试剂也能得到相应的目标产物。为了进一步扩展反应的可行性，天然产物和药物分子链接的分子在标准条件下可以以中等收率得到酰胺化产物。
（图片来源：ACS Catal.）
考虑到原子经济性问题，作者通过对反应副产物的分离，能以91%的回收率得到金刚烷甲酸。值得注意的是金刚烷甲酸是合成亲电胺试剂的起始原料。从表观来看，整个反应原子利用率极高。对于酰胺化反应来说，唯一的副产物是二氧化碳。所以综上来看，这种方法简洁高效，原子利用率较高。为了验证该反应工业放大的可行性，作者采用PER-10连续流光电化学反应器探究了实验室条件下的流动相反应过程。当反应液以0.2 mL/min的流速流动时，反应物的实际停留时间为15 min，能以43%的产率得到目标化合物。当降低反应液流速，以0.1 mL/min的流速时，相应的停留时间为30 min，以71%的产率得到目标产物。亲电胺试剂的转化率为87%。继续降低流速，当以0.05 mL/min的流速时，亲电胺试剂的转化率达到了100%，目标产物的产率为82%，相应的产物生成率为0.25 mmol/h。这为后续的工业放大研究提供了初步的探究。
（图片来源：ACS Catal.）
（图片来源：ACS Catal.）
随后，作者做了一系列机理验证得出以下结论：1. 通过自由基抑制剂证明反应可能经历自由基过程；2. 光的开关实验证明了光照对于反应是必需的；3. 通过KIE实验以及各组分的反应动力学分析，验证了催化剂的再生是限制反应速率的主要因素；4. 在光照下，激发态光催化剂从烷烃中提取氢原子得到还原态光催化剂和烷基自由基R·；5. 被光催化剂还原的Ni(I)物种得到Ni(0)物质，它捕获烷基自由基得到Ni(I)-烷基物种；6. 二恶唑酮与Ni(I)-烷基物种的配位形成Ni配合物，其转化为亲电金属亚胺物种，并释放分子CO2；7. 氮烯插入得到Ni-酰胺复合物 E，它很容易质子化得到产物和Ni(I)并用于下一个循环。